Popat R, Beksac M, Dimopoulos MA, et al. Venetoclax-Dexamethasone Versus Pomalidomide-Dexamethasone in t(11;14)-Positive Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Primary Results of the Randomized, Phase III CANOVA Study. J Clin Oncol. 2026;44(3):164-175. doi:10.1200/JCO-25-00924
Why this paper matters
本研究は、t(11;14)陽性の再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）を対象に、BCL-2阻害薬ベネトクラクスとデキサメタゾンの併用療法（VenDex）を標準治療の一つであるポマリドミド＋デキサメタゾン療法（PomDex）と直接比較した初の第III相試験である。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の有意な延長は示せなかったものの、バイオマーカーに基づく個別化医療の可能性と課題を提示した臨床的意義は大きい。特定の細胞遺伝学的異常を標的とした治療戦略が、RRMMにおいてどの程度のベネフィットをもたらすかを検証した重要な報告である。
Study overview
t(11;14)陽性の骨髄腫細胞はBCL-2依存性が高く、ベネトクラクスに対する感受性が期待されているが、第III相試験による検証が求められていた。染色体11番と14番の転座であるt(11;14)は、多発性骨髄腫において最も頻度の高い初発転座であり、全症例の約22%に認められる。この転座は、CCND1（サイクリンD1）の過剰発現と、B細胞に近い生物学的特性（B-cell biology）の保持を特徴とする独自の病態を形成する。このB細胞系の遺伝子発現プロファイルが、BCL-2への高い依存性と密接に関連している。臨床試験でベネトクラクスと併用されるデキサメタゾンは、単なる併用薬ではなく、骨髄腫細胞のBCL-2依存性をさらに促進・強化するという重要な役割を担っている。このメカニズムにより、ベネトクラクスの抗腫瘍効果が最大限に引き出されると考えられている。
本研究は、2ライン以上の前治療歴を有し、プロテアソーム阻害薬の治療歴およびレナリドミド抵抗性を示すt(11;14)陽性のRRMM患者263名を対象とした非盲検ランダム化第III相試験である。
対象者はベネトクラクス800mg/日の連日投与（漸増投与なし）を行うVenDex群（n=133）と、ポマリドミド4mg/日の21日間投与を行うPomDex群（n=130）に1対1で割り付けられ、いずれも週1回のデキサメタゾンを併用した。
主要評価項目は独立判定委員会（IRC）評価によるPFSとし、層別ログランク検定およびCox比例ハザードモデルを用いて、事前に定義された147イベント発生時に解析が実施された。
Key findings
主要評価項目であるIRC判定のPFS中央値は、VenDex群で9.9カ月、PomDex群で5.8カ月であり、ハザード比0.823（95%CI: 0.596-1.136、P=0.24）と統計的な有意差は認められなかった。
一方で、奏効率（ORR）はVenDex群で62%、PomDex群で35%と高く、VGPR以上の割合も39%対14%であった。
微小残存病変（MRD）陰性率（10^-5未満）はVenDex群で8%、PomDex群で0%であり、VenDex群でより深い奏効が得られていた。
全生存期間（OS）の中央値はVenDex群で32.4カ月、PomDex群で26.9カ月であった。
安全性に関しては、グレード3以上の有害事象がVenDex群で67%、PomDex群で83%に認められ、VenDex群では7例（5%）の感染症による死亡が報告された。
Clinical perspective
本研究は、多発性骨髄腫において特定の染色体異常に基づいたバイオマーカー選別による第III相試験を完遂した点に新規性がある。多発性骨髄腫は非常にヘテロ（不均一）な疾患であり、バイオマーカーに基づき患者を選択したとしても、単一の経路遮断だけでは不十分な可能性がある。
第I/II相試験において、ベネトクラクス、ダラツムマブ、デキサメタゾンの3剤併用療法は、t(11;14)陽性の再発・難治性多発性骨髄腫（RRMM）患者において96%という極めて高い奏効率（ORR）を示し、その全員が非常に良好な部分奏効（VGPR）以上を達成した。
さらに、ボルテゾミブを加えた4剤併用療法でも、t(11;14)陽性例を含む集団で92%の奏効率が報告されている。
カルフィルゾミブとの併用療法（VenKd）では、t(11;14)陽性例において92%の奏効率が得られている。また、ボルテゾミブやデキサメタゾンとの併用は、骨髄腫細胞のBCL-2依存性をさらに高めることが示されており、生物学的な相乗効果が期待されている。
ベネトクラクス併用は統計学的有意差こそ示せなかったものの、奏効率や奏効の深さにおいてVenDex療法の高い抗腫瘍活性が確認された。
ただし、非盲検試験ゆえにPomDex群での早期治療切り替えに伴う情報削除（informative censoring）がPFSの解釈を困難にしており、後解析のイベントフリー生存期間（EFS）が示すように、実際の有効性はより顕著である可能性も示唆される。
先行するBELLINI試験で示唆された感染症リスクは本試験でも認められており、臨床導入に際しては適切な感染予防策の検討が不可欠である。
