Sorial MN, Malpica Castillo LE, Chiattone C, et al. Early time to relapse as a survival prognosticator in nodal mature T-cell lymphomas: results from the PETAL consortium. Blood. 2026;147(7):755-767. doi:10.1182/blood.2025030149
Why this paper matters
節性成熟T細胞リンパ腫において、アントラサイクリン系薬剤を含む初回治療で完全奏効を得た後の早期再発が、その後の全生存期間に与える影響を国際規模のコホートで明らかにした。
12か月以内の再発を重要な予後指標として定義し、従来の臨床指標では捉えきれない高リスク群の同定と、この予後不良群に対する新規治療戦略の開発の重要性を示唆している。
Study overview
節性成熟T細胞リンパ腫（nodal mature T-cell lymphomas: nMTCL）は初回治療後の再発率が高いものの、再発時期がその後の生存に及ぼす影響については十分な知見が得られていなかった。
1Lから疾患進行までの期間は、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫における治療反応性と生存率の重要な予後因子であり、初回治療後24ヶ月以内の疾患進行（POD24）は、臨床試験および実臨床環境の両方で予後不良と関連する。末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）患者においても、24ヶ月無増悪生存期間（EFS24）が全生存期間（OS）と顕著に関連することが示されている。
本研究は、初回治療で完全奏効（CR）を得たPTCL-NOS、AITL/TFHL、ALCLの患者452名を対象に、治療開始から12か月以内の再発（TTR12）が全生存期間（OS）に及ぼす影響を検証した国際共同後ろ向きコホート研究である。
Statistics
解析には、不死時間（immortal time)バイアスを調整するための修正ランドマーク解析（m-LM）を主手法とし、標準ランドマーク解析（s-LM）および時間依存性Coxモデル（td-Cox）を感度分析として用いた。
「不死時間バイアス」は、特定のイベント（この場合は「再発」）が発生したかどうかに基づいて患者を群分けする際、そのイベントが発生するまでの期間（不死時間）は、定義上「死亡」が起こり得ないために生じるバイアスであり、例えば、治療開始から12か月後に再発した患者は、少なくともその12か月間は生存していなければ「12か月後の再発群」に分類されない。このバイアスを放置すると、再発群の生存率が高く見積もられるリスクがある。
主解析のm-LMでは、TTR12群を再発日または2次治療（2L）の開始日、非TTR12群を初回治療開始から12か月経過した時点、というように解析の起点（Time 0）の設定した。このことにより治療開始から12か月以内に再発し、その後すぐに死亡した患者や追跡不能となった患者も解析に含めることができるため、nMTCLのような疾患の進行が速く攻撃的な性質をより正確に反映できる。
s-LMでは治療開始から12か月時点をすべての患者の起点とし、それ以前に死亡または追跡不能となった患者を解析から除外し解析の起点を統一（標準化）できる一方で早期に再発して死亡した「最も予後の悪い層」が除外されるため、非TTR12群に有利な選択バイアスが生じる可能性がある。
td-Coxでは、再発を「時間依存性共変量（Time-dependent covariate）」として扱い、ランドマーク解析のように特定の時点で患者を除外する必要がなく、臨床現場での実感をより反映したモデリングが可能である。
さらに、独立した米国の観察コホートおよび第3相ランダム化比較試験であるRo(romidepsin)-CHOP試験のデータを用いて結果の妥当性を検証している 。
Key findings
全対象者の36.5%がTTR12に該当し、累積再発率は12か月時点で急峻な上昇を認めた。
m-LM解析の結果、TTR12群は非TTR12群と比較して有意にOSが不良であり（HR 2.14; 95% CI 1.58-2.90; P < 0.001）、この傾向はs-LM（HR 1.92）およびtd-Cox（HR 5.81）でも一貫して認められた。
検証コホートにおいても同様にTTR12の負の影響が確認されている。組織型別解析では、PTCL-NOS（HR 2.32）およびALCL（HR 3.34）で特に顕著なOS短縮が示された。
また、2次治療において新規薬剤（NA）の使用は、TTR12群においてのみ殺細胞性化学療法（CC）と比較して有意なOS改善に寄与した（HR 0.60; 95% CI 0.37-0.97; P = 0.038）。
Clinical perspective
本研究では初回治療に反応したnMTCL患者において、再発時期を生存期間のサロゲートマーカーとなることを示した。
早期再発は生物学的な治療抵抗性を反映しており、従来のPITスコアとは独立した強力な予後予測因子として、臨床試験のデザインや実地診療における予後予測の精度向上に寄与する。
特にTTR12群においては、従来の化学療法よりも新規薬剤の導入を優先すべきことが示唆される。
本研究は後ろ向き解析に伴うバイアスや組織診断の変遷といった限界を有しているが、現在進行中のPETAL Consortiumによる前向き研究（NCT06067347）（https://clinicaltrials.gov/study/NCT06067347）において、循環腫瘍DNAを用いた微小残存病変のモニタリングや新規ゲノミクスとの統合が進められており、より精密な層別化治療の実現が展望される。
