Jurgens E, Shekarkhand T, Rueda C, et al. Cytomegalovirus reactivation during treatment with bispecific antibodies for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2025;15(1):189. Published 2025 Nov 1. doi:10.1038/s41408-025-01393-8
Why this paper matters
従来の再発・難治性多発性骨髄腫に対する二重特異性抗体療法の臨床試験プロトコールでは、サイトメガロウイルスモニタリングが組み込まれていなかったため、再活性化の真の罹患率や臨床的影響が不明であった。
本研究は、実臨床下での継続的なモニタリングにより、二特異性抗体治療中の再活性化が高い頻度で発生し、それが全生存期間の短縮および他感染症による死亡リスク増加と密接に関連するという結果であり、治療戦略に新たな治験をもたらした。
Study overview
現在承認されているBCMAおよびGPRC5Dを標的とした二特異性抗体は再発・難治性多発性骨髄腫に対して高い奏効率を示すが、感染合併症が管理上の課題となっている。
11件の臨床試験の統合解析ではサイトメガロウイルス再活性化率は8%と報告されていたが、スクリーニングはroutine practiceとして規定されておらず、過小評価が懸念されていた。
最近の報告ではRRMMにおける二重特異性抗体使用中のCMV再活性化は最大49%とされる。
著者らは二特異性抗体治療下におけるサイトメガロウイルス再活性化の真の累積罹患率と、それが患者の予後に与える影響を検証するため、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターにおける単一施設の後ろ向きコホート研究を行なった。
2022年11月1日から2024年10月31日までに、標準治療として二特異性抗体（teclistamab、elranatamab、またはtalquetamab）を開始したサイトメガロウイルス抗体陽性の再発・難治性多発性骨髄腫患者85例を対象とした。
割付は行わず、実臨床での投与例を全例登録した。
介入内容は承認された用量・用法による二特異性抗体単剤療法である。
対照群は設定していない。
主要評価項目は、治療開始後のサイトメガロウイルス検出（DNAemia：検出下限未満を含む）および再活性化（34.5 IU/mL以上）の累積罹患率とした。
統計解析は、死亡を競合リスクとした累積罹患率関数(CIF)を用い、Cox比例ハザードモデルにより、ステロイド使用や再活性化の有無を時間依存性共変量として全生存期間および無増悪生存期間との関連を解析した。
Key findings
主要評価項目である再活性化の累積罹患率は、90日時点で28%（95% CI 18–38%）、180日時点で36%（95% CI 25–47%）であった。
サイトメガロウイルス検出（DNAemia）の累積罹患率は、90日時点で41%（95% CI 29–52%）、180日時点で51%（95% CI 38–63%）であった。
全生存期間において、サイトメガロウイルス再活性化はHR 3.34（95% CI 1.17–9.52, P=0.026）と予後悪化に関連したが、無増悪生存期間には有意な差を認めなかった。
安全性に関して、サイトメガロウイルスそのものによる直接的な死亡はなかったが、再活性化群では非再活性化群と比較して、他感染症（肺炎、敗血症など）による死亡率が高い傾向を示した（70%対25%）。
サイトカイン放出症候群に対するステロイド治療を受けた患者では、サイトメガロウイルス検出のリスクがHR 3.11（95% CI 1.25–7.74, P=0.01）であった。
臨床的に有意なサイトメガロウイルス感染症として先制的治療が必要となった症例は4例であり、うち1例に食道炎を認めた。二特異性抗体の中止に至った症例は1例のみであり、DNAemia消失後に投与が安全に再開された。
Clinical perspective
本研究ではサイトメガロウイルス再活性化がOSに関連することが分かった。
サイトメガロウイルス抗体陽性患者に対し、特にサイトカイン放出症候群へのステロイド介入が行われる状況下では、治療開始後3ヶ月間は週1回程度のウイルス定量的PCR検査による監視を行うことが、重篤な二次感染症リスクを評価する上で臨床的妥当性を有する可能性がある。
本研究の限界は、単一施設の後ろ向き解析であり、PCR検査の施行頻度や治療介入のタイミングが主治医の裁量に委ねられていたため、再活性化率が過小評価されている可能性がある点である。
病勢が再活性化に関与し因果の逆転を来している可能性はあるが、PFSとOSに乖離があり原疾患病勢が悪い群、つまりOSが短くなり得る群において再活性化が多かったわけではなかったことが、サイトメガロウイルス再活性化からOSへの影響を強く示唆する。
本研究の結果は、サイトメガロウイルス再活性化が重度の免疫不全状態を反映するバイオマーカーとして機能し、全生存期間の短縮を示唆することを示した。
先制治療がOSを改善するかは今後の研究課題である。
